Détermination du sexe chez les mammifères

L'étude des mécanismes de la détermination sexuelle chez les mammifères a commencé dans les années 1 950 quand le rôle dominant du chromosome Y, s'exerçant quel que soit le nombre de chromosomes X associés, a été mis en évidence dans 1 'espèce humaine [4, 5] et chez la souris [6] . C'est donc la présence ou l'absence de chromosome Y qui détermine le sexe (respectivement mâle ou femelle) chez les mammifères, contrairement à D. melanogaster et C. elegans chez qui le rapport X/A est déterminant. Le chromosome Y devait donc contenir au moins un gène déclenchant une cascade d'événements aboutissant au phénotype mâle. Par ailleurs, Alfred Jost avait montré que le déterminisme du sexe est le processus conduisant au développement des gonades en testicule ou en ovaire [ 7 , 8] ; les étapes suivantes aboutissent aux phénotypes mâle ou femelle par des mécanismes hormonaux et sont des étapes de différenciation sexuelle. Une exception est à noter chez les marsupiaux, où certaines différences morphologiques sexuelles (au niveau de la protubérance scrotale et du bourgeon génital) apparaissent avant le développement des gonades [9] . Ainsi, le facteur déterminant le sexe est donc en fait un facteur déterminant le testicule (TDF : testis determining factor chez l'homme ; Tdy : testis determinirzg gene-Y chrorrwsome chez la souris), localisé sur le chromosome Y. En absence de chromosome Y, les gènes contrôlant le développement de l'ovaire sont activés, et en absence d'hormones testiculaires (testostérone, hormone antimül-lérienne), le phénotype féminin se développe . La recherche de TDF a été considérablement aidée par la cartographie génétique de malades ayant une inversion sexuelle, c'est-à-dire une dissociation entre leur phénotype sexuel et leur caryotype : hommes 46, XX ; hermaphrodites 46, XX et femmes 46, XY. L'histoire de la quête de TDF a été particulièrement longue et difficile. Elle se résume en trois époques. 1 . L'époque des pionniers, pendant laquelle le candidat pour TDF était l'antigène d'histocompatibilité H-Y [ 1 0]. La découverte de souris ne portant pas H-Y mais ayant des testicules [ 1 1 ] , ainsi que la localisation de TDF chez l'homme à l'extrémité dubras court de l'Y, alors que H-Y est situé sur le bras long [ 1 2 ] , ont fait abandonner cette hypothèse. 2. L'époque des espoirs déçus, pendant laquelle le candidat pour TDF était le gène ZFY (zinc firzger Y chrorrwsome) [ 1 3 ] , situé dans une région présente chez un homme XX mais absente chez une femme XY. Mais une fois encore, ce candidat n'a pas été retenu car quatre individus 46, XX porteurs de tissu testiculaire (trois hommes XX et un hermaphrodite XX) ne possédaient pas ZFY alors qu'ils contenaient des séquences spécifiques de l'Y (frontière pseudo-autosomique Y) [ 14]. Ces quatre patients permettaient de plus de redéfmir la région minimale du chromosome Y devant contenirTDF, car ils possédaient seulement 35 kb de matériel Y dans leur génome. 3. L'époque du triomphalisme, pendant laquelle TDF a été identifié. Dans les 35 kb adjacents à la région pseudo-autosomique de l'Y devant contenir TDF, une phase ouverte de lecture ( orf) appartenant au gène SR Y (sex-determining region, Y chromosome [humain ]/Sry [ murin]) a été identifiée [ 1 5 ] . Toutes les études réalisées sur ce gène, et que nous allons développer, confirment que SR Y est bien TDF. Si l'identification de TDF a constitué une avancée majeure dans le domaine de la détermination sexuelle, il reste à élucider les étapes suivantes de la cascade, dont aucune, trois ans après le clonage de SR Y, n'a été élucidée.