Thérapie génique
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- La thérapie génique est une méthode consistant à introduire des acides nucléiques (ADN ou ARN) dans les cellules d'un organisme pour y corriger une anomalie, comme une mutation, à l'origine d'une pathologie. Il s'agit souvent d'apporter un gène normal et fonctionnel (transgène) dans une cellule où le gène présent est altéré. Une autre méthode peut amener de l'ARN capable de réguler ou bloquer partiellement l'expression d'un gène altéré.
- .Une thérapie génique est définie comme étant une méthode thérapeutique reposant sur l’utilisation des gènes pour traiter une pathologie génétique. Elle peut également être employée pour d’autres maladies non héréditaires comme le cancer ou le VIH en introduisant dans les cellules malades un gène capable de les éliminer.
La première méthode est appelée « thérapie génique germinale », ou thérapie génique sexuelle. Elle consiste à appliquer la thérapie génique à un embryon ou aux cellules sexuelles (spermatozoïdes ou ovules) d’un adulte. De cette manière, le gène introduit dans les cellules pourrait être transmis à l’ensemble des cellules du futur individu. La seconde méthode est la « thérapie génique somatique ». Elle consiste à introduire un gène exclusivement dans des cellules non sexuelles. C’est actuellement la seule technique de thérapie génique autorisée. |
Thérapie génique - Historique (+)
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Exemples, applications, utilisations
Ces travaux ont abouti à la mise au point de thérapies géniques qui permettent de cibler et détruire spécifiquement les cellules tumorales en agissant sur leur matériel génétique. Cette étude est une revue des travaux les plus aboutis concernant l’application de la thérapie génique au domaine de l’onco-ophtalmologie et se concentre particulièrement sur le mélanome uvéal et le rétinoblastome.
Traitement des maladies ostéo-articulaires par thérapie génique : quels problèmes, quelles solutions ? Tout traitement thérapeutique comporte potentiellement un risque pour le patient. La thérapie génique, en ce sens, ne fait pas exception à la règle. Afin de minimiser ces risques, il est indispensable de comprendre les techniques de transfert de gène et les effets biologiques qui y sont associés. La transduction de cellules in vivo est généralement bien tolérée, et les problèmes pathologiques et immunologiques parfois décrits sont majoritairement dus à l’expression de protéines virales. Néanmoins, une réponse immunitaire cellulaire dirigée contre les cellules transduites ou une réponse humorale avec apparition d’anticorps contre la protéine thérapeutique peuvent être observées. La possibilité d’une toxicité de la protéine transgénique n’est pas non plus à exclure. L’utilisation, lorsque cela est possible, d’un transgène dont la pharmacocinétique et la cytotoxicité sont connues (IL-1Ra, sTNFR, etc.) simplifie au moins ce dernier point. La suspension ou l’adaptation d’un protocole en fonction de l’évolution de la maladie est parfois nécessaire lors d’un traitement thérapeutique. Il est donc important de pouvoir réguler de façon précise et délibérée l’expression du transgène. Le système tetracycline-on (Tet-ON), où la transcription du transgène est dépendante de la présence d’un ligand externe administrable par voie orale, reste l’un des plus étudiés. Son utilisation dans un modèle d’arthrite par le collagène a montré une expression du transgène 10 fois supérieure en présence du ligand (doxycycline) et prévient la progression de la maladie [ 32]. Les nouvelles versions (Figure 1), utilisant notamment la co-expression de cassettes bi-cistroniques via un IRES (internal ribosome entry site), sont prometteuses. Chez le singe [ 33] et la souris [ 34], ces constructions permettent d’obtenir un niveau d’expression basale du transgène négligeable en l’absence de doxycycline, ainsi qu’un contrôle strict de l’expression du transgène sur plusieurs années. Cependant, le potentiel immunogène de ce système fait l’objet de résultats contradictoires [ 35, 36]. Afin de s’affranchir de ce problème, le système inductible par la rapamycine (Rp) n’utilise que des éléments d’origine humaine [ 37, 38]. Il est fondé sur la dimérisation de facteurs de transcription en présence de Rp. Bien que tout aussi intéressant que le système Tet-ON en terme d’induction et d’expression basale, ce système nécessite toutefois l’administration de deux vecteurs (Figure 2). De plus, la Rp est immunosuppressive et sa biodisponibilité après ingestion orale limitée [ 39]. Le développement d’analogues non immunosuppresseurs de la Rp semble encourageant [ 40]. Enfin, d’autres systèmes présentent également un intérêt pour le traitement par thérapie génique des maladies ostéo-articulaires : citons notamment les promoteurs hybrides, auto-inductibles par un stimulus inflammatoire [ 41, 42]. Ces constructions sont fondées sur la présence de sites de fixation sur l’ADN pour des facteurs de transcription communs aux différentes voies signalétiques de l’inflammation (NFκB [nuclear factor κB], AP1 [activating protein 1], STAT3 [signal transducer and activator of transcription 3], etc.). Néanmoins, une expression inappropriée du transgène (notamment lors d’une infection) reste possible, et constitue indéniablement un désavantage à l’utilisation de ces systèmes. Le système inductible par la doxycycline (DOX) [TET-ON (rtTA/tTS)]. En l’absence de DOX, le ligand DOX-dependent trans-silencer (tTS) se fixe sur le promoteur et réprime l’expression du transgène. En présence de DOX, tTS se détache de l’ADN et le transactivateur inversement régulé par le ligand (rtTA) s’y fixe et permet l’expression du transgène. Le système inductible par la Rapamycine (Rp). En présence de Rp, il y a formation d’un hétérodimère entre l’immunophiline (FKBP) et la protéine FKBP associée à la Rp (FRAP). Lorsque FKBP est fusionnée avec un zinc-finger homeodomain fusion (ZFDH1) et FRAP à un élément activateur p65, la présence de Rp permet la transcription du transgène sous contrôle d’un promoteur dépendant de la présence de ZFDH1-FKBP. Un protocole de thérapie génique efficace se doit d’acheminer sans cytotoxicité la/les protéines transgéniques dans le/les tissus cible(s) à des doses thérapeutiques. De ce fait, les propriétés intrinsèques de chaque vecteur vont orienter, conditionner leurs applications. |
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Bibliographie
Pour citer cette page: (génique)
ABROUGUI, M & al, 2020. Thérapie génique. In Didaquest [en ligne]. <http:www.didaquest.org/wiki/Th%C3%A9rapie_g%C3%A9nique>, consulté le 6, mai, 2024
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