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Définition

Domaine, Discipline, Thématique

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Santé / Microbiologie / Hygiène / Immunologie / Microbiologie / Médecine / Biologie cellulaire / Génétique / Education à la santé / epistémologie /

Justification

Définition écrite

Modèle:Les virus sont des parasites de tous les types de vie cellulaire car ils ne peuvent pas se reproduire. Ils infectent une cellule hôte et utilise sa machinerie pour produire d'autres particules de virus.

La particule virale infectieuse, appelée virion, est constituée d'un acide nucléique (ADN ou ARN) entouré d'une enveloppe protéique, la capside, constituée de nombreux exemplaires d'un ou plusieurs types de protéines. Les virus sont des parasites de tous les types de vie cellulaire car ils ne peuvent pas se reproduire. Ils infectent une cellule hôte et utilise sa machinerie pour produire d'autres particules de virus.

La particule virale infectieuse, appelée virion, est constituée d'un acide nucléique (ADN ou ARN) entouré d'une enveloppe protéique, la capside, constituée de nombreux exemplaires d'un ou plusieurs types de protéines. Les virus représentent la forme de vie la plus abondante et la plus diverse sur Terre. Ils peuvent infecter tous types d'organismes (vertébrés et invertébrés, plantes, champignons, bactéries, archées).

Les virus qui infectent les bactéries sont appelés bactériophages ou phages : ils représentent la forme biologique la plus abondante dans la biosphère avec environ 4,8 1031 phages (10 fois plus nombreux que les bactéries) et une biomasse estimée à 200 millions de tonnes.

Les océans (environ 70% de la surface de la Terre) représentent le principal réservoir de virus : chaque mL d'eau de mer contient environ 107 - 108 phages et environ 1023 infections par des phages se produisent chaque seconde. Les virus des archées jouent un rôle majeur dans la formation des sédiments océaniques en tuant leurs hôtes : cela entraîne la libération de 3 à 5 108 tonnes de carbone par an. L'intestin des mammifères est également densément peuplé : 1013 - 1014 bactéries et jusqu'à 108 particules virales (la plupart étant des bactériophages) par gramme de matière fécale (les phages d'Escherichia coli dominant : 103 - 104 phages chez l'homme et jusqu'à 107 chez la vache et le porc). Il est admis que les virus sont polyphylétiques et différents scénarios quant à leur origine sont envisagés :

Une évolution à partir d'éléments génétiques primordiaux pré-cellulaires. A l'inverse, une régression d'ancêtres cellulaires. La "fuite" de gènes d'hôtes d'origine qui auraient acquis une autonomie de réplication partielle et auraient été transformés en éléments génétiques parasitaires. L'étude des virus de plantes est à l'origine des premières expériences de biologie moléculaire. En 1935, Wendell Stanley (co-lauréat avec John Howard Northrop du Prix Nobel de chimie en 1946 "for their preparation of enzymes and virus proteins in a pure form") a purifié et partiellement cristallisé le virus de la mosaïque du tabac (dont il attaque les feuilles).

Infections virales médiatisées : virus du chikungunya (moustique "tigre" Aedes albopictus ou Aedes aegypti), virus de la dengue (moustiques du genre Aedes), virus HIV-1 (sida), virus Zika (Flavivirus, moustiques du genre Aedes).

exemple

Les virus de la grippe

Il existe 4 types de virus de la grippe : A, B, C et D. Le type A est celui dont l'infection est la plus virulente chez l'homme.

Ce sont des virus à ARN qui codent jusqu'à 11 protéines dont l'hémagglutinine (HA) et la neuramidase (NA) : ces protéines ont une structure semblable à des pointes ("spike-like proteins") à la surface du virus (figure de gauche ci-dessous). Les sous-types du virus de la grippe A correspondent à 18 variants de HA et 11 variants de NA (figure de droite ci-dessous) : les nombres H et N indiquent la souche du virus (exemples : H1N1, H5N1 ou virus de la grippe aviaire).

Virus_de_grippe

Les coronavirus

Le coronavirus SARS-CoV-2 ("Severe Acute Respiratory Syndrome COronaVirus 2", francisé en SRAS-CoV-2 (Syndrome Respiratoire Aigu Sévère), initialement 2019-nCoV puis "SARS-CoV-2 isolate Wuhan-Hu-1 genome". SARS-CoV-2 utilise une ARN polymérase ARN dépendante pour la réplication de son génome et la transcription de ses gènes. Ce virus est responsable de la maladie Covid-19 ("Co" : corona, "vi" : virus, "d" : disease, "19" : 2019). Figure ci-dessous : particules virales libérées de la surface d'une cellule infectée par le coronavirus SARS-CoV-2

Source de l'image : Nicholls et al., Université de Hong Kong

Autres exemples de coronavirus

MERS-CoV : "Middle East Respiratory Syndrome COronaVirus" ou coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient.

SADS-CoV : "Swine Acute Diarrhoea Syndrome COronaVirus" ou coronavirus du syndrome de diarrhée aiguë porcine. Quatre autres coronavirus humains (HCoV-NL63, HCoV-229E, HCoV-OC43 et HKU1) induisent des maladies respiratoires supérieures légères chez des hôtes immunocompétents.

Quelques définitions

Phage : un virus qui infecte un procaryote (bactérie et archée). Bactériophage : un virus qui infecte les bactéries. Exemples : phage λ, T2, T4, φ174, MV-11 Prophage : nom donné au génome d'un bactériophage quand il est intégré dans le chromosome de la bactérie hôte ou inséré dans cette batérie sous forme d'un plasmide extrachromosomique. C'est une forme latente du bactériophage qui ne perturbe pas la bactérie (phase lysogène)

Prophage.png

Virophage : un virus qui infecte un autre virus. Exemple : le virophage Spoutnik est un virus satellite qui se reproduit dans des cellules infectées par un virus assistant. Spoutnik utilise le virus assistant comme hôte pour la reproduction et inhibe la réplication de ce dernier. Le virus assistant est Mamavirus, un grand virus (famille Mimiviridae). Virulence : elle peut être définie de différentes manières. La définition la plus simple est la sévérité ou la nocivité d'un agent pathogène. Virus enveloppé : virus entouré d'une bicouche lipidique dérivée de la membrane de la cellule hôte. Cette enveloppe protège le contenu du virion (voir ci-dessous) et contient, parmi d'autres protéines dérivées de la cellule hôte ou codées par le génome du virus, les protéines virales nécessaires à la fixation, à la fusion et à l'entrée du virus dans la cellule hôte. Récepteurs de la cellule hôte : ils sont la cible des glycoprotéines de fusion d'un virus enveloppé pour sa fixation spécifique à la cellule hôte et l'initiation de la cascade des évènements [fusion - entrée]. Virion : forme de transport d'un virus entre cellules. La maturation des virions a lieu après la sortie de la particule infectieuse virale de la cellule hôte soit par bourgeonnement soit par scellement de la capside sphérique. Cette maturation est un réarrangement et/ou un clivage irréversibles des protéines du virus qui activent le virion et le rendent compétent pour la réinfection.

Virion_d'un_Baculovidae_enveloppé.png

Les virus n'ont pas de structure cellulaire et ne peuvent pas effectuer de réactions métaboliques. En revanche, ils utilisent la machinerie métabolique et génétique de la cellule hôte qu'ils infectent pour se multiplier.

On peut les considérer comme des "parasites génétiques" et non comme des êtres vivants indépendants. Les caractéristiques structurales et fonctionnelles de leurs gènes sont semblables à celles des gènes de leurs cellules hôtes.

Contrairement aux génomes des autres êtres vivants, composés exclusivement d'ADN, certains génomes viraux sont constitués d'ARN. Certains virus sont dits à ARN négatif car leur matériel génétique est complémentaire de celui d'un ARN messager (qualifié de positif) et donc "illisible" par la cellule hôte.

Leur génome contient un nombre variable de gènes.

Exemples_de_quelues_virus.png

Exemple d'ontologie (termes et numéros d'accession GO, "Gene Ontology") des évènements clés du cycle de vie d'un virus (VZ : page de la base de données ViralZone; KW : mot clé UniProtKB)

Cycle_de_vie_d'un_virus.png

Exemples de classification des virus - Les virus géants

• Groupes des virus à ADN : groupe I = virus à ADN double brin ("double-stranded DNA virus" - "dsDNA"); groupe II = virus à ADN simple brin ("single-stranded DNA virus" - "ssDNA")
• Groupes des virus à ARN : groupe III = virus à ARN double brin; groupe IV = virus à ARN simple brin à polarité positive ("single-stranded RNA virus, positive-sense"); groupe V = virus à ARN simple brin à polarité négative ("single-stranded RNA virus, negative-sense")
• Groupes des virus (ADN ou ARN) à transcriptase inverse ("reverse transcriptase") : groupe VI = rétrovirus à ARN simple brin ("ssRNA(RT)"); groupe VII = rétrovirus à ADN double brin ("dsRNA(RT)")

Classification selon la méthode de David Baltimore sur la structure du génome :

• Group I : dsDNA ("double-stranded DNA") viruses; group II : ssDNA ("single-stranded DNA") viruses
• Group III : dsRNA ("double-stranded RNA") viruses
• Group IV : (+)sense RNA viruses; group V : (-)sense RNA viruses
• Group VI : positive-sense single-stranded RNA viruses that replicate through a DNA intermediate (retroviruses - reverse transcriptase to convert the positive-sense RNA into DNA).
• Group VII : double-stranded DNA viruses that replicate through a single-stranded RNA intermediate (pararetrovirus - reverse transcriptase)

Classification_selon_la_structure_du_génome.png

David Baltimore a été co-lauréat du Prix Nobel de physiologie ou médecine en 1975 pour la découverte de la transcriptase inverse (enzyme des rétrovirus), conjointement à Renato Dulbecco et Howard Martin Temin "pour leurs découvertes concernant l'interaction entre les virus tumoraux et le matériel génétique de la cellule"

Classification de quelques familles de virus selon leur taille

• Geminivirus (15 - 20 nm) : génome à ADN, 2500 paires de bases.
• Phycodnavirus (110 nm) : génome à ADN double brin, 160.000 - 560.000 paires de bases.
• Iridovirus : (150 - 200 nm) : génome à ADN double brin, 100.000 - 220.000 paires de bases, environ 90 - 210 protéines prédites.
• Poxvirus (300 nm) : génome à ADN double brin, 130.000 - 300.000 paires de bases.
• Mimivirus (750 nm) : découverts en 2003 (Acanthamoeba polyphaga). Génome à ADN double brin (1,2 millions de paires de bases codant environ 900 protéines).
• Pandoravirus (1000 nm) : découverts en 2013. Ils possèdent un génome à ADN double brin avec la plus grande taille (2,5 millions de paires de bases, environ 2500 gènes) de tous les virus connus.
• Tupanvirus (Mimiviridae - 1200 nm) : découverts en 2018. Génome à ADN double brin (1,4 - 1,5 millions de paires de bases, 1276 à 1425 protéines prédites). Ces virus possèdent l'appareil de traduction le plus complet de la virosphère : en particulier, 70 ARN de transfert, 20 aminoacyl-tRNA synthétases, 11 facteurs pour les différentes étapes de la traduction, plusieurs facteurs de maturation des ARN de transfert et des ARN messagers .
• Pithovirus (1500 nm) : virus géant découvert en 2013. Il possède un chromosome circulaire à ADN double brin d'environ 610.000 paires de bases (467 gènes).
• Klothovirus (2500 nm) : virus géant mis en évidence en 2019 après ré-analyse de clichés anciens.

Les virus dits géants (découverts très récemment) ou virus à grand ADN nucléo-cytoplasmique ("NucleoCytoplasmic Large DNA Viruses", NCLDV) constituent l'un des plus grands groupes de virus qui infectent une grande variété d'hôtes eucaryotes. Exceptés les Poxvirus, les Pandoravirus et les Ascovirus, ils ont une forme approximativement icosaédrique. Les connaissances sur les NCLDV sont principalement dérivées d'isolats viraux co-cultivés avec des protistes et des algues. Cependant, 2074 génomes de NCLDV ont été reconstruits à partir d'échantillons prélevés à travers le monde et les données des métagénomes (Schulz et al., 2020).

• Le résultat est une augmentation de la diversité fonctionnelle et phylogénétique d'un facteur 10 et d'un facteur 11, respectivement.
• L'analyse de plus de 58.000 protéines majeures des capsides de grands virus et de virus géants à l'aide de données métagénomiques a permis d'établir un schéma de la distribution mondiale et de la nature cosmopolite de ces types de virus.
• Les génomes viraux découverts codent une large gamme de protéines avec des rôles potentiels dans la photosynthèse et divers processus de transport, ce qui indique que la reprogrammation de l'hôte est probablement une stratégie courante des NCLDV.

La diversité des NCLDV (qui sont par ailleurs associés aux principales lignées des eucaryotes) est en faveur de l'hypothèse qu'ils sont des acteurs importants des écosystèmes à travers les biomes.

Les phages à très grand génome et leurs systèmes CRISPR-Cas

Les bactériophages ont généralement de petits génomes. Cependant, il existe des centaines de génomes de phages de plus de 200.000 paires de bases, jusqu'à 735.000 paires de bases. Dix clades de phages ont été identifiés et nommés : Mahaphage, Kabirphage, Dakhmphage, Jabbarphage, Kyodaiphage, Biggiephage, Whopperphage, Judaphage, Enormephage et Kaempephage (Al-Shayeb et al., 2020).

Les répertoires génétiques de ces phages à très grand génome contiennent divers systèmes CRISPR-Cas, des ARN de transfert (ARNt), des ARNt synthétases, des enzymes de modification de l'ARNt, des facteurs d'initiation et d'élongation de la traduction et des protéines ribosomales.

Les systèmes CRISPR-Cas de ces phages ont la capacité de réduire au silence les facteurs de transcription de la bactérie hôte et donc les gènes qui devraient être transcrits.

Les Biggiephages possèdent un système CRISPR-Cas très particulier :

Leur enzyme Cas (une seule protéine d'environ 70 kDa) a une taille environ la moitié de celles des autres systèmes CRISPR-Cas. Cette protéine Cas-Φ virale, plus petite et plus compacte, est donc plus facile à transporter dans les cellules pour éditer leur génome, car elles peuvent être emballées dans de petits systèmes de transport, notamment le virus désactivé appelé virus adéno-associé ("Adeno-Associated Virus" - AAV)

Intégration_du_proteine_virale_dans_la_cellule.png

Entrée des virus enveloppés dans la cellule hôte

La reconnaissance et la fixation sur la cellule hôte est le préalable à toute infection par un virus. La membrane des cellules est caractérisée par de nombreux types de macromolécules (protéines, glycérophospholipides, glycanes, ...) dont le nombre, la structure et la composition sont la signature des cellules.

En conséquence, les nombreux virus ciblent ces macromolécules (qu'on appelle récepteurs) pour entrer dans la cellule hôte.

Un_virus_à_l'intérieur_de_memb_de_cellule_infectée.png

a.L'enveloppe virale est constituée par des éléments provenant de la membrane plasmique (bicouches lipidiques et protéines) de la cellule hôte ou du virus. Les virus remplacent cependant les protéines membranaires d'origine par leurs propres protéines, en particulier des glycoprotéines qui "pointent" et leur permettent de reconnaitre leurs cellules cibles et de se fixer à leur surface.

De nombreux virions sont donc recouverts de glycoprotéines ce qui leur confèrent l'aptitude à "communiquer" avec leur cellule hôte : le potentiel infectieux d'un virus dépend entièrement des glycoprotéines qui le caractérisent. De plus la membrane / enveloppe qui entoure les virus enveloppés leur permet d'entrer dans la cellule hôte par un mécanisme de fusion des membranes.

la glycoprotéine d'enveloppe Env du rétrovirus (lentivirus) HIV-1:

Cette glycoprotéine est synthétisée sous forme d'un précurseur appelé gp160 (PDB 4CC8) très flexible et recouvert de glucides. Ce précurseur est hydrolysé :

En une sous-unité gp120 exposée à la surface et impliquée dans la liaison au récepteur CD4 de la cellule hôte. En une sous-unité gp41 ancrée dans la membrane du virus et impliquée dans la fusion des membranes virale et cellulaire. Les sous-unités gp120 et gp41 s'associent de manière non covalente pour former un trimère d'hétérodimère [gp120-gp41]3. Du point de vue ultra-structural, elles forment des "pointes" dans l'enveloppe du virion.

Le trimère [gp120-gp41]3 du HIV-1 interagit avec le récepteur primaire CD4 et un corécepteur (tel que le récepteur de la chimiokine CCR5, un RCPG) pour fusionner les membranes du virus et de la cellule cible.

L'interaction entre gp120 et le corécepteur semble l'élément déclencheur de l'acquisition du potentiel de fusion de gp41.

Le récepteur CD4 ("Cluster of Differentiation 4") est une glycoprotéine présente à la surface de cellules immunitaires (cellules T auxiliaires, monocytes, macrophages, cellules dendritiques).

Glycoproteine_de_l'enveloppe_du_rétrovirus.png

b. Incorporation des glycoprotéines dans l'enveloppe virale

L'appareil de synthèse des protéines de la cellule hôte ("producer cell") est utilisé pour synthétiser les glycoprotéines de la future enveloppe virale Env (figure ci-dessous). Ces glycoprotéines sont ensuite glycosylées et repliées correctement dans le réticulum endoplasmique de cette même cellule hôte. Elles sont enfin sécrétées (après transit par l'appareil de Golgi) et enchâssées dans la membrane de la cellule hôte. Elle sont alors prêtes à être recrutées par les nouvelles particules bourgeonnantes des virions en cours de formation. La synthèse de protéines virales dans la cellule hôte peut provoquer un stress dans le réticulum endoplasmique : les cellules hôtes disposent d'un mécanisme (appelé "Unfolded Protein Response" - UPR) pour répondre au stress lié à l'accumulation de protéines mal repliées dans le réticulum endoplasmique et ainsi l'atténuer.

Une particularité importante de l'UPR est sa capacité à augmenter la voie de dégradation des protéines associée au réticulum endoplasmique ("ER-Associated protein Degradation pathway" - ERAD), notamment via son mécanisme de contrôle de la qualité du repliement des protéines. C'est donc une "lutte évolutive" incessante entre les virus et la machinerie ERAD de leurs hôtes.

Modèles (non mutuellement exclusifs) d'incorporation des glycoprotéines Env dans l'enveloppe virale de nouveaux virions

Mécanisme 1 (figure ci-dessous) : les glycoprotéines Env à la surface de la cellule hôte pourraient être incorporées passivement dans les virions à mesure que les particules virales acquièrent une membrane dérivée de l'hôte pendant l'assemblage et le bourgeonnement.

Incorporation_de_l'enveloppe_dans_les_virions.png

lipidique", concentrant ainsi Env sur les sites d'assemblage. Mécanisme 3 : des données expérimentales suggèrent que le domaine de la protéine Gag orienté vers la matrice et la queue de la sous-unité gp41 orientée vers le cytoplasme (voir ci-dessous) de la protéine Env interagissent, ce qui induit la rétention des complexes Env au niveau des sites de bourgeonnement et leur recrutement dans les virions. Mécanisme 4 : cette interaction pourrait être indirecte par le biais d'une protéine de l'hôte reliant les deux protéines virales. c-Protéines de fusion virales et fusion Les glycoprotéines assurent le processus dit de fusion entre l'enveloppe virale et les membranes des cellules hôtes. Les glycoprotéines de fusion virales sont en conséquence de plus en plus des cibles de médicaments antiviraux

Enveloppe_du_virus-membrane_de_la_cellule_hote.png

Mécanisme de fusion [enveloppe du virus - membrane de l'hôte]: C'est la mise en contact intime de 2 bicouches membranaires distinctes suivie de leur fusion en une seule. Les peptides de fusion sont les séquences hydrophobes qui interagissent directement avec la membrane cible. Les étapes (quasiment identiques pour les 3 classes de protéines de fusion) sont les suivantes :

• apposition rapprochée
• hémifusion : étape au cours de laquelle seules de petites régions des monocouches externes des membranes en contact se confondent. Les feuillets internes des deux bicouches sont encore distincts et le contenu du virion n'a pas accès au cytoplasme de la cellule hôte
• petits pores de fusion puis grands pores de fusion

Les_étapes_de_fusion_du_virion.png

classe1, classe2 et classe3 sont les trois classes de glycoprotéines de fusion virales sont pour l'instant identifiées sur la base des similitudes de structures. ( voir le tableau dans la définition graphique) Les protéines adoptent des structures quaternaires très particulières :

La structure pré-épingle à cheveux ("pre-hairpin intermediate") est une conformation intermédiaire (étendue et métastable) de la protéine de fusion virale, juste avant qu'elle ne se replie dans la conformation stable après la fusion. La structure trimère d'épingles à cheveux ("trimer of hairpins") d. Les peptides de fusion Induit par un signal associé à l'entrée dans la cellule à infecter (exemples : liaison au [récepteur/co-récepteur], fixation de protons dans un endosome), les glycoprotéines de fusion subissent plusieurs changements de conformation. Un segment hydrophobe de la chaîne polypeptidique, appelé peptide de fusion (ou boucle de fusion) interagit avec la membrane de la cellule cible et cet intermédiaire de pontage rapproche les deux membranes (virus et cellule). Les peptides de fusion sont localisés de 3 manières dans la séquence polypeptidique :

• à l'extrémité N-terminale ou proche : la plupart des protéines de fusion de la classe I ont un peptide de fusion N-terminal généré par protéolyse
• boucle simple interne
• boucle bipartite interne

Caractéristiques de quelques peptides de fusion viraux de protéines de fusion de la classe I,IIet III:( voir les tableau dans la définition graphique) Exemple des peptides de fusion des protéines de fusion de la classe I

*En premier lieu, l'intermédiaire dit en pré-épingle à cheveux ("pre-hairpin intermediate") est formé pour ancrer les membranes virale et cellulaire via les domaines transmembranaire et le peptide de fusion, respectivement.
*La présence du peptide de fusion dans l'ectodomaine exposé à la phase aqueuse est une caractéristique commune à toutes les protéines de fusion virales et une nécessité absolue pour leur fonction fusogène. Il semble que la séquence hydrophobe du peptide de fusion (habituellement à l'extrémité N-terminale, ou à proximité, de la sous-unité fusogénique, voir le tableau ci-dessus) est impliquée dans la partition initiale de la protéine de fusion dans la membrane cible.
*Au cours de cette première étape, la formation (exemple, hémagglutinine IF) ou la complétion (exemple, protéine Env du VIH) d'un enroulement prolongé par des hélices N-terminales serait la force de propulsion qui provoque l'exposition et la translocation du peptide de fusion au voisinage immédiat de la membrane cible.
*La structure suivante est le trimère d'épingles à cheveux (à faible énergie) dans laquelle, les extrémités N- et C-terminales de l'ectodomaine se rejoignent : l'enroulement à l'extrémité N-terminale crée des sillons dans lesquels les hélices C-terminales se logent selon une orientation antiparallèle via des interactions hydrophobes.
*L'énergie libérée pendant la formation du trimère d'épingles à cheveux serait utilisée pour rapprocher les membranes et induire leur fusion.

e. Incidence du pH des endosomes sur la fusion des membranes Un pH bas est un élément déclencheur de la fusion pour certains virus (orthomyxovirus, rhabdovirus, alphavirus, flavivirus, bunyavirus et arénavirus). Ces virus pénètrent dans les cellules par endocytose et fusionnent avec des endosomes précoces (exemple, le virus VFS) ou tardifs (exemple, le virus de la grippe).

Un pH faible induit des réarrangements de la structure des 3 classes de protéines de fusion qui permettent de positionner le peptide de fusion afin qu'il puisse s'enfouir dans la membrane cible.

Pour les protéines de fusion de la classe I, cela implique la séparation des domaines de la tête globulaire qui fixent la sous-unité de fusion dans son état de pré-fusion. Par exemple, la glycoprotéine G attache le virus VSV aux récepteurs LDL de l'hôte, induisant une endocytose du virion dépendante de la clathrine. Dans l'endosome, le pH acide induit des modifications conformationnelles du trimère de la glycoprotéine qui déclenchent la fusion entre le virus et la membrane endosomale. Illustration du virus de la grippe

Dans le cas du virus de la grippe, la glycoprotéine de liaison au récepteur de la cellule cible est l'hémagglutinine (HA) :

C'est une protéine de fusion virale de la classe I. Elle représente 80% des protéines de l'enveloppe virale. Elle se lie aux molécules d'acide sialique (voir ci-dessous) constitutives du récepteur de la cellule cible ce qui induit l'internalisation du virion (par endocytose dépendante de la clathrine ou par une voie indépendante de la clathrine et de la cavéoline). HA est donc responsable de la fusion de l'enveloppe virale avec la membrane de l'endosome. HA est une protéine trimérique et chaque sous-unité est constituée de 2 domaines (HA1 et HA2 ) reliées par des ponts disulfures :

Le plus grand domaine HA1 (le plus distant de l'enveloppe virale) assure la liaison aux récepteurs. HA2 est un domaine plus petit. Il ancre HA dans l'enveloppe virale et il contient le peptide de fusion impliqué dans l'interaction entre les membranes. Le faible pH des endosomes active la fusion en facilitant les changements conformationnels irréversibles de la glycoprotéine :

Les structures de HA à pH neutre et au pH de fusion révèlent plusieurs formes distinctes de HA, en particulier une conformation de HA2 sous forme d'une bobine triple hélicoïdale (longueur 150 Å) qui établit un pont entre les membranes du virus et de l'endosome.

Entrée des virus enveloppés dans la cellule hôte

Les cellules de mammifères sont couvertes de protéines et de lipides glycosylés et les acides sialiques (exceptés les glycosaminoglycanes) sont les unités les plus externes des constituants glycosylés de la membrane plasmique. Les acides sialiques sont donc les récepteurs de plusieurs classes de virus (les rôles spécifiques de l'acide sialique et des autres récepteurs du virus dépendent du virus et du type de cellule). Les deux formes les plus courantes d'acide sialique reconnues par les virus qui ciblent des cellules de l'homme et de mammifères sont l'acide 5-N-acétylneuraminique (Neu5Ac) et l'acide 5-N-glycolylneuraminique (Neu5Gc). De manière générale, le terme acide sialique désigne les dérivés de l'acide neuraminique. La plupart des virus non enveloppés ne fusionnent pas avec la membrane plasmique car ils ne possèdent pas de revêtement sous forme d'une bicouche lipidique (à l'inverse des virus enveloppés) : ces virus transitent par des vésicules d'endosomes, par l'appareil de Golgi ou le réticulum endoplasmique. Ainsi, après s'être liés aux récepteurs à la surface de la cellule cible, les virus non enveloppés pénètrent dans les cellules hôtes par macropinocytose, par endocytose médiée par la clathrine, par endocytose médiée par cavéole (invagination) ou par une combinaison de ces modes d'entrée.

Mode_d'entrer_des_virus.png

a. Modification subséquente de la membrane par les protéines de la capside des virus non enveloppés Après leur internalisation, les virus non enveloppés (exemples : Adenoviridae, Papillomaviridae, Polyomaviridae, Parvoviridae, ...) doivent [rompre / solubiliser / dégrader] :

La membrane plasmique (dans le cas des virus non enveloppés qui entrent par fusion des membranes comme les virus enveloppés). Ou la membrane de la vésicule ou du compartiment sub-cellulaire où ils se trouvent. La libération dans le cytosol de la nucléocapside de ce type de virus est généralement le fruit de peptides (de 10 à 60 résidus d'acides aminés*) de caractère global hydrophobe ou amphipathique. Ces peptides sont générés par protéolyse (autocatalytique ou par des protéases du virus ou de l'hôte) de polyprotéines précurseurs de la capside virale. Toute anomalie lors du clivage protéolytique réduit donc considérablement le pouvoir infectieux de ces virus. Ces peptides sont des molécules d'intérêt thérapeutique pour le transfert de gènes.

• Certains de ces peptides sont de plus longs fragments protéiques.

Le génome des picornavirus est un ARN simple brin de 7100 à 8900 paires de bases. Une protéine virale (VPg) est liée de manière covalente à l'extrémité 5' de l'ARN et une queue poly(A) en 3'. La région codante est flanquée de régions 5' et 3' non traduites (NTR). Illustration : structure du génome des picornavirus et maturation des polyprotéines par protéolyse

Structure_du_génome_des_picornavirus_.png

La longue région 5' non traduite contient un site d'entrée interne des ribosomes qui dirige la traduction des polyprotéines. Le cadre de lecture ouvert unique du génome est organisé en 1ABCD / 2ABC / 3ABCD, les numéros indiquant les 3 domaines différents et chaque lettre représentant une polyprotéine.

La région P1 code pour les protéines de structure de la capside. Les régions P2 et P3 codent pour les protéines non structurales associées à la réplication. Les polyprotéines de certains picornavirus possèdent une protéine supplémentaire, la protéine L. Ces polyprotéines sont des entités biologiques remarquables : elles possèdent toutes les propriétés (structurales et fonctionnelles) nécessaires à ces étapes du cycle de vie du virion. b. Mécanismes de perturbation des membranes pour la libération du contenu de la capside L'extrémité N-terminale de VP1 est un domaine phospholipase A2 (PLA2) : l'activité PLA2 réarrange la bicouche lipidique de l'endosome de manière transitoire et sur une échelle limitée. La protéine μ1 (76 kDa, protéine majeure de la capside des Réovirus de mammifères) est hydrolysée (autocatalytise) en deux fragments protéiques associés au virion : μ1N (4 kDa, myristoylé) et μ1C (72 kDa). La protéine μ1N forme des pores sélectifs dans la membrane endosomale. Il n'est pas certain que ces pores soient liés à la lyse osmotique de l'endosome, mais ils pourraient expliquer que le gros noyau de ce type de virus soit transfèré dans le cytoplasme.

b. Mécanismes de perturbation des membranes pour la libération du contenu de la capside L'extrémité N-terminale de VP1 est un domaine phospholipase A2 (PLA2) : l'activité PLA2 réarrange la bicouche lipidique de l'endosome de manière transitoire et sur une échelle limitée. La protéine μ1 (76 kDa, protéine majeure de la capside des Réovirus de mammifères) est hydrolysée (autocatalytise) en deux fragments protéiques associés au virion : μ1N (4 kDa, myristoylé) et μ1C (72 kDa). La protéine μ1N forme des pores sélectifs dans la membrane endosomale. Il n'est pas certain que ces pores soient liés à la lyse osmotique de l'endosome, mais ils pourraient expliquer que le gros noyau de ce type de virus soit transfèré dans le cytoplasme

Mécanisme_de_perturbation_des_membranes.png

La protéine VI (issue de la pré-protéine VI par protéolyse) des Adenovirus s'insère dans la foliole de la membrane endosomale, induisant une courbure positive de celle-ci et une fragmentation totale de l'endosome.

Fragmentation_de_l'endosome.png

Tableau_récapitulatif.png

c. Cas des bactéries Gram(-) Les virus qui infectent une bactérie doivent tout d'abord traverser une enveloppe dont la structure et la composition sont complexes.

L'enveloppe des bactéries Gram(-) est généralement constituée d'une membrane cellulaire, d'une paroi mince de peptidoglanes périplasmiques recouverte d'une membrane externe contenant des lipopolysaccharides.

L'enveloppe des bactéries Gram(+) n'a pas de membrane externe, mais sa couche de peptidoglycane est beaucoup plus épaisse et contient les polymères d'oses de la paroi cellulaire. De plus, ces structures peuvent être entourées d'autres structures protectrices telles que des polysaccharides de la capsule (exemples : l'acide polysialique, l'acide hyaluronique, des protéines de la couche S ou les acides mycoliques).

Deux protéines, une holine et une endolysine, sont généralement nécessaires pour la lyse programmée des bactéries hôtes des bactériophages à ADN double brin. La holine (P06808) est une petite protéine membranaire qui déclenche et contrôle la dégradation de la membrane cellulaire de l'hôte à la fin du cycle lytique. En effet, elles s'accumulent dans la membrane de la cellule hôte jusqu'à ce qu'à un moment programmé (probablement lorsqu'une concentration critique est atteinte), elles s'agrègent en oligomères et perméabilisent la membrane de l'hôte (perte de polarisation). La formation de pores dans la membrane permet alors à l'endolysine (P00720) de s'échapper du cytoplasme pour dégrader le peptidoglycane. Des protéines appelées spanines (P39503) sont également nécessaires pour la lyse des bactéries Gram(-) qui possèdent une membrane externe et une membrane interne car elles solubilisent la première. Les spanines recouvrent la membrane interne et externe sous forme de monomère (u-spanine) ou d'hétérodimère. Les étapes clés sont régulées par l'activation de la membrane et par des inhibiteurs spécifiques de la holine, appelés antiholines. Dégradation de la capsule

De nombreuses enveloppes bactériennes sont protégées par un réseau de polysaccharides (la capsule) qui les protège de l'environnement et empêche les virus d'atteindre leur récepteur d'entrée à la surface de ces cellules. En conséquence, les virus qui infectent des bactéries encapsulées possèdent une enzyme qui dégrade l'exopolysaccharide pour atteindre la membrane externe ou la couche de peptidoglycane. La capsule peut être composée d'alginates, d'acides polysialiques et de l'acide hyaluronique.

Exemples de dépolymérases codées par certains phages qui dégradent la capsule :

sialidases (hydrolyse des liaisons α-2,8 internes de l'acide polysialique) endo-N-acétylneuraminidases, poly(β-1,4-GlcA-α-1,4-GlcNAc) lyase glycanase, glycosidase, galactosidase, pectate lyase rhamnosidases (hydrolyse de la liaison O-osidique α-1,3 entre le L-rhamnose et le D-galactose du lipopolysaccharide constitutif de l'antigène O de Salmonella) exemples de structures : PDB 1LKT et PDB 1TYV

5. Intégration du génome viral

Il existe 3 types d'intégration du matériel génétique viral dans les chromosomes de la cellule hôte.

Les virus pour lesquels cette intégration est obligatoire au cours de la réplication virale. C'est le cas par exemple des retroviridae, metaviridae et des siphoviridae. L'intégration dite occasionnelle car elle n'est pas nécessaire pour la réplication du virus. Cependant, elle confère des avantages au couple [virus - cellule hôte]. Elle peut aussi faciliter l'infection asymptomatique des cellules à long terme (latence). Éléments viraux endogènes : il s'agit de génomes viraux intégrés il y a longtemps et conservés dans le génome de l'hôte (processus rare et parfois accidentel). Il existe 2 types de virus endogènes : les rétrovirus endogènes et les virus à ARN rare. De nombreux virus n'entrent pas dans le noyau. Exemples :

La plupart des virus à ARN (à l'exception des rétrovirus et des orthomyxovirus) qui possèdent leur propre ARN polymérase : ils se répliquent et assemblent leur génome dans le cytoplasme. De même, certains virus géants (Poxviridae, Asfarviridae et Mimiviridae) sont dotés d'un mécanisme complet de réplication et de transcription et ne nécessitent pas les enzymes du noyau de l'hôte pour se multiplier. D'autres virus se répliquent dans le noyau et doivent passer la barrière de l'enveloppe nucléaire lors de l'infection. Il existe plusieurs mécanisme qui dépendent du type de virus (figure ci-dessous).

(a) Dans le cas du virus de l'herpès, la capside à laquelle sont attachées les protéines du tégument interne arrive au complexe du pore nucléaire (CPN). Après changement de conformation et ouverture de l'anneau "portail" au sommet de la capside, l'ADN est éjecté dans le noyau.

(b) Cas des adénovirus : après avoir été relargué de l'endosome, la capside de l'adénovirus est amarrée au CPN, où des moteurs moléculaires perturbent la capside et la structure du CPN, libérant ainsi l'ADN viral dans le noyau.

(c) Les ribonucléoprotéines des orthomyxovirus sont libérées de l'endosome dans le cytoplasme après la fusion de l'enveloppe virale (enrichie en glycoprotéines virales) avec la membrane de l'endosome. Les ribonucléoprotéines diffusent vers le CPN et elles entrent dans le noyau par un transport actif à l'aide de karyophérine (importines, exportines)

Intégration_du_génome_viral.png

(d) Après désassemblage dans le cytoplasme, l'ARN des lentivirus est rétrotranscrit en ADN double brin. Le complexe [ADN - protéines virales], appelé complexe de pré-intégration, favorise l'entrée de l'ADN viral dans le noyau (par interaction avec les protéines du CPN). Celui-ci s'intègre alors dans le chromosome de l'hôte.

(e) Les capsides des hépadnavirus pénètrent dans le CPN. Elles sont cependant trop volumineuses pour passer au travers des filaments qui adoptent une disposition dite en panier ("basket") et elles ne peuvent pas penétrer dans le noyau. Les capsides matures contenant l'ADN sont donc désassemblés dans le panier ce qui libère le génome viral circulaire dans le nucléoplasme.

(f) Les capsides de parvovirus pénètrent intactes dans le noyau. Le domaine N-terminal de VP1 est extrudé dans l'endosome, ce qui déclenche l'activité de la phospholipase A. L'extrusion de l'extrémité N-terminale expose également 4 domaines signaux de localisation nucléaire qui semblent participer à l'entrée dans le noyau par le biais du NPC. Un autre modèle suggère une entrée directe dans le noyau via des perturbations locales de l'enveloppe nucléaire.

(g) Les polyomavirus sont désassemblés dans le réticulum endoplasmique. Le génome "nu" quitte ce compartiment via les viroporines créées par les protéines de la capside interne. Il existe deux mécanismes : l'un provient directement de la lumière du réticulum endoplasmique à travers la membrane nucléaire interne et l'autre via le cytoplasme et le CPN. Les viroporines sont une famille de petites protéines hydrophobes de nombreux virus enveloppés. Elles interagissent avec différentes membranes cellulaires et s'auto-assemblent pour former des pores qui transportent des ions

6. Réplication et transcription du génome viral, traduction des protéines virales

Ces processus sont aussi divers qu'il existe de classes de virus donc de types de génome : ADN (+/-) ou ARN (+/-), simple brin ou double brin, linéaire ou circulaire, plusieurs segments ou pas, ...

La figure suivante résume les "opérations" pour aboutir aux ARN messagers selon le type de génome viral d'origine :

Réplication_et_transcription_du_génome_viral.png

a. Exemple du virus de la grippe (influenza virus) 1. Après la fusion des membranes virale et endosomale, les ribonucléoprotéines virales (vRNP, "viral ribonucleoproteins") sont libérées dans le cytoplasme de la cellule hôte puis transportées dans le noyau (figure ci-dessous). Le terme ribonucléoprotéine désigne l'ARN génomique encapsidé. Dans le noyau :

2. D'une part l'ARN polymérase dépendante de l'ARN viral ("viral RNA-dependent RNA polymerase") réplique les 7 ou 8 segments (influenza A, B ou C) de l'ARN viral simple brin à polarité (-) (vRNA, "single-stranded negative-sense viral RNA") en ARN complémentaires (cRNA, "complementary RNA"). Les cRNA sont des ARN à polarité (+) qui forment des ribonucléoprotéines complémentaires (cRNP, "complementary RNP") et servent de matrices pour la synthèse de vRNA. 3. D'autre part, l'ARN polymérase virale effectue également la transcription des segments de vRNA en ARN messagers (mRNA, maturés avec la coiffe ("cap") en 5' et la queue polyadénylée en 3' (An)). Les ARN messagers sont exportés vers le cytoplasme et y sont traduits.

Replication_et_transcription_du_virus_de_grippe.png

4. Les sous-unités d'ARN polymérases virales nouvellement synthétisées (trimère constitué des polymérases basiques 1 et 2, PB1 et PB2, et de la polymérase acide, PA) et la nucléoprotéine (NP) sont à leur tour importées dans le noyau : elles se lient aux segments génomiques de vRNA et aux cRNA pour assembler les vRNP et les cRNP, respectivement. NP encapside le vRNA et le protége des nucléases.

5. Les vRNP nouvellement synthétisées sont exportées dans le cytoplasme. Elles sont transportés (de manière dépendante de RAB11) dans des endosomes de recyclage vers la membrane cellulaire.

6. L'assemblage des nouveaux virions s'effectue au niveau de la membrane cellulaire en incorporant de nombreuses protéines de la cellule hôte.

7. Enfin, les virions matures sont libérés par bourgeonnement. b. Exemple du virus HIV-1 1. Le cycle du rétrovirus HIV-1 commence par la liaison des glycoprotéines de l'enveloppe virale aux récepteurs de la cellule hôte, suivie de la fusion des membranes virale et cellulaire puis de la libération du "noyau viral" dans le cytoplasme de la cellule hôte (figure ci-dessous).

Le "noyau viral" contient :

La protéine de la capsule virale p24 (qui entoure deux simples brins d'ARN) liée à la protéine p7 de la nucléocapside et à la protéine d'assemblage tardif p6. Il contient également des enzymes nécessaires à la réplication du virus (exemples : la transcriptase inverse, la protéase, la ribonucléase et l'intégrase et de nombreuses protéines cellulaires). 2. L'ARN viral subit une transcription inverse en ADN par la transcriptase inverse virale et la capside est désassemblée.

3. L'ADN viral nouvellement formé est assemblé sous forme d'un complexe de pré-intégration ("pre-integration complex", CPI) avec l'intégrase et certaines protéines de la capside et cellulaires.

Replication_et_transcription_du_virus_HIV-1.png

4. Le CPI entre dans le noyau au travers des complexes de pores nucléaires. L'entrée s'effectue dans des cellules qui ne sont pas en division : les chromosomes y sont séparés du cytoplasme par l'enveloppe nucléaire.

5. Le CPI assure l'intégration de l'ADN viral dans le génome de la cellule hôte :

Bien que l'intégration du génome viral puisse avoir lieu à différents endroits de celui de la cellule hôte, elle cible de préférence les régions à forte densité en gènes et à forte activité de transcription. Plusieurs facteurs influencent la sélection du site cible de l'intégration : la voie d'entrée dans le noyau, la phase du cycle cellulaire, la structure de la chromatine et la spécificité des séquences sous-jacentes, l'interaction de l'intégrase virale avec la chromatine (exemple, le facteur de croissance dérivé de l'épithélium de la lentille ("lens-epithelium-derived growth factor")). 6. Si l'infection est productive, les transcrits viraux sont épissés et exportés du noyau. Il s'en suit l'assemblage de nouvelles particules virales qui sont produites via la membrane plasmique et deviennent infectieuses après maturation.

7. Alternativement, l'ADN viral intégré dans le génome de la cellule hôte peut être temporairement "silencieux" via plusieurs mécanismes qui aboutissent à la formation de réservoirs viraux "en attente" (phénomène de latence pro-virale).

6. L a capside

À quelques exceptions près, les capsides des virus non enveloppés sont construites à partir d'une protéine de capside dite majeure (qui détermine l'assemblage et l'architecture du virion) et de une ou plusieurs protéines de capsides dites mineures.

Les nucléocapsides des virus enveloppés sont souvent construites à partir d'un complexe nucléoprotéique [protéine - génome viral], des protéines de la matrice (qui relient la nucléoprotéine à la membrane lipidique) et des protéines d'enveloppe (pour la reconnaissance de l'hôte et la fusion membranaire.)

Les capsides peuvent être icosaédrales (figure de gauche, ci-dessous), hélicoïdales (figure de droite) ou complexes :

Capside_virale.png

L'inhibition de la protéolyse de la capside virale (pour former les peptides hydrophobes qui pénètrent dans les membranes) génère des capsides hyperstables incapables de suivre le chemin habituel du désassemblage. Les distributions de la densité des longueurs en acides aminés des protéines des capsides et des protéines n'appartenant pas aux capsides montrent que les premières sont organisées en domaines structuraux plus grands (certains domaines complexes pouvant être constitués de plus de 600 résidus).

a. Le repliement "jelly roll"

Un grand nombre de virus (environ 38,5%) possèdent des protéines de la capside qui adoptent un repliement appelé "jelly roll" :

La structure 3D des protéines appelée "jelly roll" est constituée de 8 brins β qui forment 2 feuillets de 4 brins antiparallèles : c'est une variante de la topologie dite en "clé grecque" avec les deux extrémités d’un repliement en tonneau traversées par deux connexions inter-brins. La forme trapézoïdale de ce repliement révèle 6 surfaces propices à des interactions [monomère - monomère]. Cette prévalence de repliement des protéines de la capside pourrait être liée à sa facilité relative de pavage. Cette architecture de la capside résulterait des relations évolutives datant du dernier ancêtre commun universel (LUCA). Au moins 16 familles de virus (à ARN et à ADN) contiennent des protéines de capside (principalement icosaédriques) qui adoptent un repliement "jelly roll" unique :

La majorité des virus à repliement "jelly roll" unique sont des virus à ARN simple brin à polarité (+). Les seuls virus à ADN double brin à repliement "jelly roll" unique sont les petits virus Papillomaviridae et les Polyomaviridae. Certaines familles de virus construisent leurs capsides avec des protéines qui adoptent un repliement "jelly roll" double (2 repliements simples reliés), voire triple.

b. Le nombre de triangulation T

La description des structures des capsides virales en forme de sphère repose sur le "principe de quasi-équivalence" de D. Caspar & A. Klug (A. Klug a obtenu le Prix Nobel de chimie en 1982) :

Ce principe démontre que les coques icosaédriques fermées peuvent être construites à partir de pentamères et d'hexamères en minimisant le nombre T d'emplacements non équivalents occupés par les sous-unités. Le nombre de triangulation T a les valeurs entières particulières 1, 3, 4, 7, 12, 13, ... avec T = h2 + k2 + hk (h et k sont des entiers non négatifs). De manière générale Le nombre de triangulation T est une métrique utile pour la mesure quantitative de la taille d'une capside : dans la plupart des cas, une capside de nombre de triangulation T est constituée de 60T sous-unités, ou 12 pentamères et 10 (T-1) hexamères.

Ces structures caractérisent la grande majorité des virus sphériques, par exemple la capside du bromovirus CCMV ("cowpea chlorotic mottle virus") qui a une structure T = 3.

Triangulation_T.png

7. Assemblage de la capside et empaquetage du génome L'assemblage de la capside désigne la formation de la coquille de la capside et l'empaquetage du génome désigne l'insertion et la disposition du génome viral dans la capside ou dans l'enveloppe. Ces processus sont également très divers et dépendent du type de virus :

Les grands virus à ADN utilisent des moteurs moléculaires dépendant de l'ATP pour contraindre le matériel génétique dans la capside préformée. La machinerie d'empaquetage est souvent composée : D'une structure protéique qui joue le rôle de "porte d'entrée" de l'ADN. D'un "moteur de translocation" composé d'une grande sous-unité dont l'activité ATPase (hydrolyse de l'ATP) permet la translocation de l'ADN et, le plus souvent, d'une petite sous-unité qui se fixe au site d'empaquetage viral. Les petits virus à ADN et à ARN utilisent des protéines chargées positivement pour lier et condenser l'acide nucléique chargé négativement, indépendamment de l'ATP. Les virus qui contiennent un ADN volumineux ("Nucleocytoplasmic Large DNA viruses", Megavirales ou virus géant) possèdent une membrane interne : leur mécanisme d'assemblage est complexe et régulé, les processus de ségrégation et d'empaquetage du génome sont plus étroitement couplés que ceux d'autres systèmes viraux.

Assemblage_de_la_capside.png

8. Sortie du génome viral du noyau de la cellule hôte Tous les virus qui se répliquent dans le noyau doivent exporter leur matériel génétique. Ainsi, pour assembler leurs virions "progéniture", ces virus nécessitent un mécanisme d'export du noyau pour transporter le complexe de ribonucléoprotéines virales vers le cytoplasme (avant son transfert vers la membrane plasmique où le processus d'assemblage aura lieu).

Trois voies principales permettent à ce type de virus de sortir du noyau.

• a. Export du génome par les pores nucléaires et une protéine navette

L'export de macromolécules à travers l'enveloppe nucléaire nécessite une séquence consensus riche en leucine : Hyd1-X(2,3)-Hyd2-X(2,3)-Hyd3-X-Hyd4, où Hyd représente des résidus hydrophobes (leucine, isoleucine, valine ou méthionine) et X représente n'importe quel acide aminé. Cette séquence consensus s'appelle signal d'export du noyau ("Nuclear Export Signal" - NES). Elle est reconnue par le récepteur de transport cellulaire appelé "Chromosome Region maintenance 1" (CRM1).

La protéine Rev du virus HIV-1 contient une séquence signal d'export du noyau de l'ARN viral non épissée. La protéine NS2 du virus de la grippe était supposée intervenir dans l'export du noyau de ribonucléoprotéines virales : elle a été baptisée "Nuclear Export Protein" (NEP).

• b. Export par remodelage des membranes nucléaires ("nuclear egress")

Les virus de l'herpès possèdent de grands génomes (de 125 à 235 kilo paires de bases, codant jusqu'à plus de 200 protéines). Les nucléocapides virales sont donc trop grandes (jusqu'à 125 nm) pour traverser les pores nucléaires.

L'export du noyau de ce type de virus est en conséquence inhabituelle pour des virus enveloppés car leurs capsides naissantes sortent du noyau en bourgeonnant 2 fois avec la membrane nucléaire tout en n'acquérant qu'une seule enveloppe.

Une fois que les capsides sont formées dans le noyau, elles s'enfoncent dans la membrane nucléaire interne (l'enveloppement primaire, "primary envelopment") et forment des particules enveloppées dans l'espace périnucléaire. Ces particules fusionnent avec la membrane nucléaire externe et sont libérées dans le cytoplasme tandis que l'enveloppe reste dans la membrane nucléaire externe. L'enveloppe acquise lors du bourgeonnement aura donc permis à la capside de se transloquer du noyau au cytosol. Dans le cytosol, les capsides se fixent aux membranes cytoplasmiques (l'enveloppement secondaire) et s'y enfoncent : les virions enveloppés sont sécrétés par les cellules.

Remodelage_des_membranes_nuléaires.png

Le complexe viral de sortie nucléaire ("viral Nuclear Egress Complex", NEC1 ou UL31 et NEC2 ou ul34) est un acteur essentiel de la sortie du noyau par ce mécanisme. Le NEC recouvre les membranes en formant un manteau en "nid d'abeille" ("honeycomb coat") : c'est donc un système de bourgeonnement de la membrane nucléaire (par opposition au système de bourgeonnement de la membrane cytoplasmique)

• c. Perturbation de l'enveloppe nucléaire

Les nucléocapsides virales peuvent s'échapper du noyau en perturbant et en dégradant l'enveloppe nucléaire. Ce processus peut avoir lieu avant toute lyse cellulaire et, pour certains virus, l'assemblage du virion est terminé dans le cytoplasme.

La perturbation de l'enveloppe nucléaire est un processus actif induit par des protéines virales tardives spécifiques.

Les parvovirus sont des petits virus à ADN non enveloppés. Malgré leur petite taille, ils ne traversent pas les pores nucléaires mais sont liés aux protéines du complexe de pores nucléaires. Cette liaison modifie la structure des parvovirus et ce réarrangement structural est essentiel pour déclencher une cascade de signaux qui dégrade l'enveloppe nucléaire. Cette dégradation se produit au cours de la prophase de la mitose.

L'exposition de domaines riches en hélices amphipathiques est nécessaire à la dégradation de l'enveloppe nucléaire (perturbation de la membrane nucléaire interne et externe). L'efflux de Ca2+ à partir de la lumière, entre les membranes nucléaires interne et externe, indique que ce cation est essentiel au désassemblage nucléaire en activant la protéine kinase C. Une fois activée, elle déclenche à son tour l'activation de cdk-2 (ensuite sur-activée par la caspase-3).

L'interaction [virus - enveloppe nucléaire] montre qu'un ensemble d'enzymes permet le désassemblage de l'enveloppe nucléaire dans des cellules quiescentes. 9. Bourgeonnement et sortie de la cellule hôte avec les machineries ESCRT Beaucoup de virus enveloppés sortent des cellules infectées en bourgeonnant au travers des membranes et acquièrent ainsi leurs bicouches lipidiques (l'enveloppe). Certains de ces virus (notamment le rétrovirus dont le virus HIV-1) emploient une stratégie qui consiste à usurper la voie cellulaire ESCRT ("Endosomal Sorting Complexes Required for Transport").

Les machineries ESCRT sont composées de 3 sous-complexes (ESCRT-I, -II et -III).

ESCRT-I et ESCRT-II participent principalement au tri des protéines et au recrutement de ESCRT-III et des protéines contenant le domaine Bro1. ESCRT-III coordonne les évènements de séparation des membranes : les sous-unités de ce complexe s'assemblent en filaments hélicoïdaux qui déforment et coupent le "cou" de la membrane de la vésicule. L'étape finale est assurée par l'ATPase VPS4 ("AAA-ATPase vacuolar protein-associated sorting 4") qui dissocie la machinerie ESCRT et libère le virion.

Bourgonnement_de_la_cellule_hote.png

Le facteur Gag s'associe aux composants des machineries ESCRT et aux protéines à domaine Bro1. Des protéines virales appelées domaines d'assemblage tardif ("Late assembly domains", L-domains) contiennent des motifs chargés de recruter les machines ESCRT de l'hôte directement ou via des protéines associées à ESCRT telles qu'ALIX (via le motif L-Y-P-Xn-L), NEDD4 (ubiquitine-protéine ligase E3) ou TSG101 (motif P-(T/S)-A-P). Certains virus bourgeonnent pas des mécanismes indépendants de ESCRT.

10. La maturation des virions La maturation des virions est un processus qui a lieu après la séparation de la particule infectieuse virale de la cellule hôte par bourgeonnement ou scellement de la capside sphérique. Elle peut également se produire à l'intérieur de la cellule hôte.

Voir la définition selon l'ontologie.

La maturation consiste en des modifications du repliement des protéines virales et/ou un clivage irréversibles des protéines virales qui activent les virions afin qu'ils deviennent à leur tour compétents pour la réinfection. La maturation correspond donc aux très profonds changements de structure et aux changements biochimiques programmés entre la formation de la particule initiale et le développement du virion infectieux. 11. Médicaments antiviraux et développement de nouveaux antiviraux L'idoxuridine (analogue de la désoxyuridine) est l'un des premiers antiviraux approuvés (en 1963).

Depuis, environ 90 médicaments antiviraux (répartis en 13 groupes fonctionnels) ont été approuvés officiellement afin de traiter 9 maladies infectieuses humaines : HIV: inhibiteurs de la protéase, de l'intégrase, inhibiteurs de l'entrée du virus dans la cellule hôte, inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, analogues de nucléosides phosphonates acycliques. hépatite B: lamivudine, interférons, analogues de nucléosides et analogues nucléosidiques phosphonates acycliques. hépatite C: ribavirine, interférons, inhibiteurs de la protéase NS3/4A, inhibiteurs de NS5A et NS5B. herpès:analogues 2'-désoxyuridine substitués en 5, inhibiteurs de l'entrée du virus dans la cellule hôte, analogues de nucléosides, analogues du pyrophosphate. grippe: ribavirine, inhibiteurs de la protéine 2 de la matrice , inhibiteurs de l'ARN polymérase et de la neuraminidase. cytomégalovirus humain: analogues acycliques de la guanosine, analogues du pyrophosphate et oligonucléotides (letermovir). virus respiratoire syncytial: ribavirine et anticorps. Exemple d'inhibition d'étapes ou d'enzymes du cycle de vie des virus

• Fixation d'un virus à son récepteur spécifique à la surface de la cellule hôte: Ligands qui se fixent sur le récepteur, anticorps anti-récepteur ou, à l'inverse, analogues structuraux du récepteur lui-même.
• Entrée d'un virus: Plus grande difficulté du virus à développer une résistance.
• Etape de "déshabillage" ("uncoating"): Amantadine et rimantadine (virus de la grippe), Pleconaril (rhinovirus).
• Transcriptase inverse :Analogues de nucléotides ou de nucléosides : aciclovir, penciclovir (herpès), zidovudine (HIV), lamivudine (hépatite B).
• Intégrase
• ribozymes ou ADN / ARN antisens.
• Assemblage d'un virus: rifampicine
• Libération d'un virus: inhibition de la neuraminidase du virus de la grippe

(+)

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Virus - Historique (+)

Définition graphique

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  Les_trois_classes_de_glycoprotéines_de_fusion_virale

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  Peptide_de_fusion_classe1

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  Caractéristique_de_peptides_de_fusion_classe2_et_3

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  Virus.png

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  Différents_types_de_bactéries

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  3_virions_de_complexité_diverses

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  Corona_virus

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  L'Adénovirus

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  Les_infections_virales_chez_l'humain

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Concepts ou notions associés

(+)

infection virale / parasite / cellule hôte / ARN / ADN / Bactériophage / génome / capside / multiplication virale /

Virus - Glossaire / (+)

Exemples, applications, utilisations

Virus dans des études biologiques Des virus ont été employés considérable dans des études moléculaires et de biologie cellulaire. Ces virus fournissent l'avantage d'être des systèmes simples qui peuvent être employés pour manipuler et vérifier les fonctionnements des cellules. Des virus ont été employés considérable dans la recherche en matière de génétique et compréhension des gènes et la réplication de l'ADN, transcription, formation d'ARN, traduction, formation de protéine et éléments de l'immunologie. Virus en médicament Des virus sont employés comme vecteurs ou transporteurs qui prennent le matériau exigé pour la demande de règlement d'une maladie aux cellules cibles variées. Ils ont été étudiés considérable dans le management des maladies héritées et génie génétique ainsi que les cancers. Virus dans le traitement de bactériophage Ce sont hautement des virus de spécificité qui peuvent viser, infectent, et (si correctement sélecté) détruisez les bactéries pathogènes. On pense que des bactériophages sont le type le plus nombreux de virus représentant la majorité des virus présents sur terre. Ce sont les outils fondamentaux en biologie moléculaire. Ils ont été recherchés pour leur usage dans le traitement. Virus en nanotechnologie La nanotechnologie traite les particules microscopiques. Celles-ci ont des utilisations variées dans la biologie et le médicament et la nanotechnologie a été employé en génie génétique. Des virus peuvent être employés comme transporteurs pour des séquences génétiquement modifiées des génomes aux cellules hôte. Virus dans l'agriculture Des méthodes de modification et de génie génétique peuvent être employées pour effectuer les génomes modifiés qui peuvent être transportés dans des végétaux et animaux par des virus agissant en tant que vecteurs ou véhicules. Cette méthode peut mener à des animaux et végétaux transgéniques plus productifs. Virus dans la prévention et traitement du cancer Des modifications assimilées (comme végétaux et animaux dans l'agriculture) des êtres humains n'ont pas été essayées pour technique et des raisons éthiques. Mais la modification des gènes des cellules des personnes a été à l'étude depuis de nombreuses années. Ceci est connu comme thérapie génique. L'élément clé de la thérapie génique est l'introduction des gènes de fonctionnement dans les cellules d'un patient humain. Ce gène neuf montre a désiré des fonctionnements et rectifie les gènes défectueux ou non de fonctionnement dans ces cellules L'objectif le plus courant a été des cancers, représentant presque deux-tiers de tous les tests cliniques jusqu'à présent. Les adénovirus sont très utilisés comme vecteurs, et peuvent être conçus pour améliorer la ville de fi de speci et pour réduire à un minimum des effets non désirés Virus et vaccins Des virus ont été employés depuis l'époque d'Edouard Jenner dans les vaccins. Jenner a employé des pox-viridae de vache pour inoculer des gens contre la petite infection de varicelle. Vaccins contre la poliomyélite, la rougeole, l'utilisation de la varicelle etc. sous tension et les virus affaiblis entraînant la maladie ou les particules mortes de virus. Celles-ci, une fois introduites dans une personne en bonne santé, aident le système immunitaire pour identifier et monter une immunité contre le virus. Le fuselage rappelle l'organisme et les crises il en cas d'infection postérieure évitant de ce fait la maladie. Vaccins pour la prévention contre le cancer Les vaccins pour l'hépatite B et ceux pour des papillomavirus humains se protègent contre le foie et le cancer cervical respectivement. Les deux emploient les protéines sélectées du virus (vaccins de sous-unité) traitement Virus-dirigé de prodrogue d'enzymes (VDEPT) C'est un traitement quand les cellules cibles sont insérées avec de l'enzyme qui peut activer un inactif un précurseur ou une forme inactive d'un médicament cytotoxique qui est administré systémiquement. Ainsi, la forme active et cytotoxique du médicament est seulement produite où l'enzyme appropriée est présente et en activité. Par exemple, un adénovirus exprimant l'enzyme (TK) de thymidine kinase du virus herpès simplex peut être combiné avec la gestion systémique du ganciclovir, qui est converti par le TK en sa forme active seulement en cellules où cette enzyme est présente. Ceci est employé dans la demande de règlement de VIH Virus et lutte biologique contre les parasites Des virus peuvent également être employés pour régler les parasites dommageables. Traditionnellement ceci a été employé dans l'agriculture, mais les applications existent dans le contrôle des agents importants pour la santé des personnes aussi bien. Les types d'agents utilisés à cet effet peuvent attaquer sur la substance d'objectif, peuvent être des parasites sur les parasites d'objectif, être des agents pathogènes ou entraîner la maladie dans la substance d'objectif ou peuvent être des substances de concurrence. Les virus utilisés pour le contrôle des parasites sont couramment des agents pathogènes entraînant la maladie de la substance d'objectif. Bien qu'ils représentent un peu d'utilisation totale de pesticide, des virus sont employés pour le contrôle de la substance multiple des insectes et également pour des lapins.Les agents biologiques peuvent produire des effets durables et peuvent dans certains cas écarter parmi la population cible. Ils également ont été identifiés par nature en tant que moins de toxique que les pesticides conventionnels par l'Agence de Protection de l'Environnement des USA. Leurs désavantages comprennent la gamme limitée de l'action, des effets lents comparés aux agents chimiques, des coûts de traitement initial élevés, de la stabilité environnementale inférieure, en particulier au soleil etc. Virus dans les armes et la guerre biologique Les virus peuvent être minuscules mais avoir la capacité d'entraîner la mort et la dévastation à de grandes populations dans les épidémies et les pandémies. Ceci a mené à la préoccupation que des virus pourraient être employés pour la guerre biologique (+)

Erreurs ou confusions éventuelles

• Confusion entre Virus - Bactérie
• Confusion entre Ribovirus - Virus à ADN
• Confusion entre Virus à ARN double brin- Virus à ADN
• Confusion entre Morphologie virale - Morphologie bactérienne
• Confusion entre Enveloppe virale - Capside
• Confusion entre Duplication - Replication
• Confusion entre Virophage - Bactériophage
• Confusion entre Endocytose - Fusion virale
• Erreur fréquente: le virus est un être vivant
• Erreur fréquente: le virus peut se multiplier seule sans cellule hôte
• Erreur fréquente: les virus sont similaires de point de vue morphologique et génétique
• Erreur fréquente: on peut traiter les maladies virales par les antibiotiques
• Erreur fréquente: un virus est en état actif en dehors d'un organisme
• Erreur fréquente: les virus sont capable de se déplacer
• Erreur fréquente: les virus se multiplient par division cellulaire
• Erreur fréquente: un virus ne peut pas infecter une bactérie

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Questions possibles

Questions motivantes

• Qu'est ce qu'un virus?
• Qu'est ce qui distingue un virus des autres microbes?
• Est ce qu'un virus infecte de la meme manière qu'une bactérie?
• Tenant en compte qu'un virus est une entité non vivante, comment il se multiplie?
• Pourquoi l'infection virale n'est pas traité par les antibiotiques?
• Pourquoi en cultivant les virus dans la boite de pétrie ne se multiplient pas?
• Comment se fait la multiplication virale?

Questions spécifiques

• Qu'est ce qu'un phage?
• C'est quoi un bactériophage?
• C'est quoi un virophage?
• Qu'est ce qu'il différencie un virus enveloppé?
• Quelles sont les constituants d'un enveloppe de virus?
• Comment se fait la synthèse des protéines virales dans la cellule hôte?
• Quel est le mécanisme de fusion: enveloppe du virus-membrane de l'hôte?
• quel est la Modification subséquente de la membrane de l'hôte par les protéines de la capside des virus non enveloppés?
• comment se fait l'intégration du génome viral?
• comment se fait la réplication et transcription du génome viral et la traduction des protéines virales?
• Quel est le mécanisme des médicaments antiviraux?
• comment le virus utilise les matériels de la cellule infectée?
• quel est le mécanisme d'entrée des virus enveloppés dans la cellule hôte?
• Quelle est la composition de l'enveloppe virale?
• Quelle sont les mécanismes de l'incorporation des glycoprotéines dans l'enveloppe virale?
• Quel l'incidence du PH des endosomes sur la fusion des membranes des cellules hôtes?
• Comment se fait l'intégration du génome virale dans la cellule hôte?
• Comment se fait la replication et la transcription du génome viral?
• Comment se fait la traduction du génome viral?

Questions comparatives:

• Quelle est la différence entre la multiplication bactérienne et la multiplication virale?
• comment se multiplie un virus à ARN et un virus à ADN?
• Quelle est la différence entre une infection virale et une infection bactérienne?

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Liaisons enseignements et programmes

Idées ou Réflexions liées à son enseignement

Stratégie de changement des conceptions des apprenants

• L'enseignant devrait pratiquer des activités proposant aux élèves de nouvelles façons de prendre en compte leurs conceptions et ajouter de nouveaux concepts graduellement, tout en prenant appui sur les conceptions des élèves.
• Un enseignement d'un concept nécessite une progression des connaissances à apprendre et comprendre.
• Dans l'enseignement du concept des virus l'enseignant doit considérer les conceptions d'élèves et s’assurer que s’effectue adéquatement le processus de changement conceptuel qui ne peuvent pas être transformées que par une explication ; il doit y avoir la prise en compte de la conception erronée; le but de l'enseignement étant de favoriser un changement conceptuel à partir des conceptions erronées vers celles à construire.

• Les conceptions sont alors devenues un outil que l'on peut utiliser en enseignement.
• C’est par l'explicitation des conceptions initiales que la prise de conscience et la transformation de la conception des apprenants peuvent se faire.
• Les conceptions que se font les élèves aident à comprendre comment ils construisent leur savoir.
• Il doit y avoir une progression dans l'apprentissage.
• commencer une période d'apprentissage en exposant une situation et ensuite demander aux élèves de s'exprimer. Ainsi, les élèves vont expliciter leurs propres conceptions initiales en élaborant leur raisonnement. Par la suite, l'enseignant peut donner l'explication scientifique. Toutefois, il est primordial de revenir sur les conceptions initiales préalables afin qu'il y ait réellement apprentissage.

Ce sont donc les rectifications faites, à la suite de l'exposition d'idées des élèves, qui participent à l’appropriation du savoir, constituant le bagage de connaissances de l’élève.

• La deuxième méthode proposée se nomme apprendre avec et contre les conceptions. Celle-ci veut que l'apprenant soit maître de son apprentissage et pour ce faire, il doit réaliser par lui-même les rectifications. Ce parcours correctif aide l'élève à s'autocorriger graduellement pour obtenir un niveau de savoir toujours plus grand.
• . L'utilisation des conceptions initiales comme outil didactique s’avère une approche intéressante et riche en retombées potentielles sur le plan conceptuel de l’élève. Une méthode très efficace, selon ces mêmes auteurs, permet de corriger les lacunes et de progresser dans les apprentissages.

Outils didactiques et pédagogiques

• Vidéos qu'on peut les exploités pour comprendre l'anatomie virale, les processus de l'infection virale, les mécanismes de transcription et de traduction du génome virale.

*La situation-problème: on cultive dans des boites de pétries des virus et des bactérie. question posé aux élèves: Pourquoi la culture des bactéries est réussite et la culture des virus non?

• L'expérimentation: faire des cultures bactériennes et virales et pousser les élèves à interpréter
• Documentation: donner aux apprenants des recherches documentaires pour avoir plus d'idées sur les virus.
• Demander aux élèves de faire une enquête sur les modes de propagation de corona virus
• Faire des observations microscopiques
• Organiser un débat argumentaire en classe.
• Témoignage: inviter un médecin et une personne qui a été attaquée par le virus de covid-19 et leurs poser des questions (les apprenants vont poser des questions) et puis chaque apprenant va préparer un rapport de témoignage qui contient tout les informations assimilées.

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Aides et astuces

• Exploiter des vidéos pour expliquer l'anatomie virale et les mécanismes de multiplication virale
• Enquête sur les types de virus, les cellules hôtes de chaque type et comment se fait l'infection virale.
• Apporter des documentaires sur le covid-19 et l'exploiter en demandant aux apprenants d'extraire les informations principales.
• Organiser des débats argumentatifs en classes.
• Faire des observations microscopiques
• Organiser une séance de témoignage : un médecin en classe et une personne qui a été contaminé pour mieux expliquer le phénomène d'infection virale.
• Dresser des tableaux comparatifs entre les différents types de microbe et extraire la spécificité des virus par rapport aux autres microbes.
• Faire des recherches documentaires et organiser un mini congrès dans lequel les apprenants expose les informations trouvées sous forme de groupe ou individuelle dans une technique constructiviste et socio-constructiviste.
• Faire à priori une séance de génétiue pour expliquer les concepts suivants: ADN, ARN, acide nucléique, génome, replication, duplication, transcription..

Education: Autres liens, sites ou portails

• https://www.news-medical.net/health/Virus-Uses-(French).aspx?fbclid=IwAR0vVPJkDGfK2yOYxKhbNCjv2fVbpmx0caTAYpO4sBsgu25gDQiqWmo8wxw
• http://biochimej.univ-angers.fr/Page2/TexteTD/5TDBioCellL1/1TDComparProEucar/3Figures/3InfectionVirale/1InfectionBacVirus.htm?fbclid=IwAR3P2-z4Z7KuuIRb5OTbyeI7fHpTqytOJ6Q9QEq-bhdCCOCA4wNdo3I_M3w
• http://www.garlandscience.com/res/pdf/9780815341505_ch02.pdf
• http://www.stdhivtraining.net/pdf/HSV_guidelines.pdf
• http://www.ehrs.upenn.edu/media_files/docs/pdf/vacciniavirussop.pdf

Bibliographie

Pour citer cette page: ([1])

ABROUGUI, M & al, 2021. Virus. In Didaquest [en ligne]. <http:www.didaquest.org/wiki/Virus>, consulté le 6, mai, 2024

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