SérothérapieA

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Ils'agit d'une immunothérapie passive,dont il faut distinguer :

Le sérum hétérologue

c'est-à-dire d'origine animale est un sérum qui a été préparé à partir de sérum d'animaux tels que le mouton, ou le cheval. Ces animaux ont été préalablement immunisés par un antigène donné. Le prix de revient des sérums hétérologues, n'est pas très élevé mais leur utilisation entraîne quelquefois l'apparition d'une réaction allergique immédiate, telle qu'un choc anaphylactique, ou de réaction allergique retardée comme la maladie sérique. Pour éviter la survenue de ces réactions, des sérums hétérologues sont injectés selon la méthode de Besredka, qui consiste à injecter de quart d'heure en quart d'heure, 1/10 10 millilitres puis un quart de millilitre, puis le reste de la dose.

Le sérum homologue

c'est-à-dire d'origine humaine, est constitué d'immunoglobulines (anticorps), ou de gammaglobulines qui ont été préparées à partir du plasma (partie liquidienne du sang) d'individus donneurs eux-mêmes, et immunisés par un antigène. Bien entendu ces substances possèdent l'avantage d'être mieux tolérées par le receveur, que les sérums d'origine animale, c'est-à-dire les sérums hétérologues. D'autre part, leur durée d'action est de trois à six semaines.

Les anticorps transmis passivement sont des immunoglobulines sériques provenant d'un autre organisme immunisé activement ou spontanément. L'avantage de ce type d'immunothérapie est la possibilité d'agir vite, en apportant au moment opportun les éléments de défense sérique dont le sujet a besoin, sans tenir compte du délai nécessaire pour l'apparition d'une réaction immunitaire efficace. En contre partie, l'effet ne dure qu'autant qu'un taux suffisant est maintenu dans l'organisme malgré la dégradation des protéines transférées, ce qui rend cette méthode moins adaptée à des traitements très prolongés. La demi-vie des IgG étant approximativement de trois semaines, une sérothérapie anti-infectieuse n'est estimée efficace que 15 jours

Les anticorps ainsi transmis sont très efficaces dans les maladies où le rôle d'exotoxines diffusibles prédomine, diphtérie ou tétanos par exemple. La sérothérapie peut être utilisée à titre préventif, chez des sujets contacts, ou en principe à titre curatif lorsque la maladie est déclarée. En fait l'antigénicité des sérums animaux, même s'ils sont purifiés ou employés sous forme de gammaglobulines, risque d'induire chez le receveur des manifestations d'hypersensibilité (anaphylaxie, maladie sérique). De ce fait l'emploi du sérum de cheval (notamment dans la prévention du tétanos chez les sujets non vaccinés) est en recul au profit des gammaglobulines humaines spécifiques. La sérothérapie à titre curatif n'est plus employée dans le tétanos.

On désigne sous le nom de gammaglobulines humaines une préparation injectable riche en anticorps, préparée par fractionnement du plasma sanguin. Ce terme, par analogie avec la fraction gammaglobulinique identifiée lors de l'électrophorèse de zone du sérum, traduit l'état des connaissances sur la chimie des protéines aux alentours des années 40. Depuis, le terme d'immunoglobuline a été créé pour désigner la totalité des molécules à fonction anticorps, et cette dénomination, plus précise, est employée couramment actuellement. Aussi peut-on dire que les préparations étiquetées "gammaglobulines" contiennent principalement des immunoglobulines, mais elles peuvent ne pas contenir la totalité des immunoglobulines du sérum, certaines variétés moléculaires n'ayant pas été retenues au cours de la préparation.

1 - Différents types de gammaglobulines

a) Les gammaglobulines standard ou polyvalentes :

Elles ont deux origines : le sérum de donneur (CNTS) et les placentas après essorage (Industrie pharmaceutique). Le fractionnement de pools de plasmas provenant de nombreux donneurs permet d'avoir un très riche éventail de spécificités anticorps. Ces préparations sont dosées à 16,5g p. 100ml, ce qui correspond à environ 16 fois la concentration du plasma normal. Elles doivent être administrées en I.M.; en effet, l'emploi des préparations standard en I.V. peut déclencher un choc grave par activation du complément.

b) Les gammaglobulines spécifiques

Elle proviennent de donneurs spécialement hyperimmunisés (tétanos) ou de convalescents (maladies virales). Elles sont donc particulièrement riches en anticorps spécifiques, mais ces produits restent rares en raison de la difficulté de se procurer les plasmas nécessaires à leurs préparations. Ils ne doivent donc être utilisés qu'à bon escient. Ils sont préparés par le CNTS.

c) La fraction IGAM

Elle est préparée de façon à être riche en IgA et IgM, et possède un spectre anti-bactérien plus large notamment en ce qui concerne les Gram négatifs.

- Pour les cas très graves, des préparations d'immunoglobulines destinées à l'injection intra-veineuse peuvent être obtenues. Elles ont été traitées par la pepsine de façon à diminuer le risque d'activation du complément génératrice de choc.

2 - Les indications des gammaglobulines

Elles peuvent viser :

a) Un effet substitutif

Dans les déficits immunitaires; les déficits de la lignée B représentent l'indication la plus indiscutable des gammaglobulines. Dans les agammaglobulinémies ou hypogammaglobulinémies globales, congénitales ou acquises, la répétition d'injections de 0,6ml (environ 100mg) par kg assure généralement une protection satisfaisante.L'intervalle moyen des injections est de 2 à 3 semaines. En cas d'infection grave, les Ig polyvalentes intra-veineuses peuvent être utiles. Le déficit sélectif en IgA est en revanche une contre-indication à l'emploi de gammaglobulines, en raison du risque de sensibilisation anaphylactique.

b) Un effet préventif :

-Dans les maladies virales, éruptives, les gammaglobulines polyvalentes sont efficaces si elles sont injectées à titre préventif dans des collectivités exposées, ou même immédiatement après le contact infectant. Chez les immunodéprimés (transplantés, leucémiques, corticothérapies) la protection contre le virus varicelle zona est réalisée par l'emploi d'Ig spécifiques. La prévention de l'hépatite A peut être obtenue par les Ig standard. Il existe des Ig spécifiques anti-HBS.

-Dans les maladies microbiennes, c'est surtout la prévention du tétanos qui est réalisée par des Ig spécifiques. Une vaccination correcte devrait en réduire les indications.

C) Un effet curatif :

L'effet favorable d'injections de gammaglobulines dans les maladies virales est plus difficile à apprécier. Dans les formes sévères, les immunoglobulines polyvalentes ou spécifiques semblent apporter une atténuation. Les infections par le virus varicelle-zona chez les immunodéprimés sont une bone indicaton des gamma-globulines spécifiques de ces infections. L'utilisation de gammaglobulines standard dans la prévention des infections banales récidivantes pulmonaires ou ORL en l'absence de déficit en Ig, ou chez les atopiques est une technique classique dont il est difficile d'apprécier les avantages réels.


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De la sérothérapie à l’immunothérapie

Des siècles d’études ont été nécessaires pour comprendre le fonctionnement du système immunitaire Fig. 25 . Dès l’Antiquité, on sait que le corps est capable se défendre contre l’infection mais il faudra longtemps avant de comprendre comment. C’est Jenner, puis Pasteur qui découvrent l’existence de l’immunité acquise, lors de leurs travaux sur la vaccination. L’immunité acquise, c’est l’acquisition par l’organisme de moyens de défense au fil du temps et des attaques. Metchnikoff résout en partie l’énigme, vers la fin du XIXème siècle en examinant des larves d’étoiles de mer : il les blesse avec une épine et note leur réaction, il met ainsi en évidence l’immunité cellulaire. Ce fut une découverte fondamentale suivie de près par celle des anticorps et de la sérothérapie . A la fin du XIXème siècle et au début du XXème, les avancées médicales en microbiologie, ont amené la sérothérapie. En 1902, suite à l’utilisation de la sérothérapie, Richet et Portier décrivent l’anaphylaxie. La découverte des premiers antibiotiques, notamment la pénicilline en 1928, conduit à freiner les recherches et l’utilisation de la sérothérapie. Les études des réactions immunitaires se sont cependant poursuivies et accélérées. En 1930, Snell découvre le complexe majeur d’histocompatibilité, le système de reconnaissance du « soi ». Puis en 1937, Heidelberger et Perderson montrent que les anticorps sont des -globulines. A peu près à la même époque, Marrach met en évidence l’obligation de l’interaction Antigène-Anticorps. La sérothérapie fait son retour lors de la Seconde Guerre mondiale : pour éviter les chocs hémorragiques, on injecte de l’albumine humaine. D’autre part, des anticorps antirougeoleux sont injectés en prévention aux soldats américains. En raison des besoins massifs de sérum, les recherches se sont intensifiées et une méthode de fractionnement du plasma est mise au point. En 1950, Jerne, Talmage et Burnet développent 73 la théorie de la sélection clonale. Cinq ans plus tard, Jerne et Burnet dévoilent le rôle de l’interactivité des lymphocytes B et T dans la réaction immunitaire. Peu après, Nassal démontre qu’un clone de cellules B ne produit qu’un seul et unique type d’anticorps. Miller découvre le rôle du thymus, en 1961. Puis successivement, dans les années 1960, trois des cinq classes d’immunoglobulines sont mises en évidence: tout d’abord, les IgA par Tomassi, puis Rowe et Fahey découvrent l’IgD. Peu après, K et T Ishizaka recensent l’IgE. C’est aussi à cette époque, que fut utilisé pour la première fois le sérum antilymphocytaire équin en vue de contrer les rejets de greffes. En 1972, la structure primaire et la structure secondaire de l’anticorps sont décrites par Edelman, Leportier et Hilschmann. Milstein et Kölher élaborent, en 1976, une méthode afin de produire le premier anticorps monoclonal. Un an plus tard, Susumu Tomegawa réalise la première copie d’un gène d’anticorps. En 1978, ce scientifique japonais explique la diversité des anticorps . Toutes ces découvertes ont permis une caractérisation de la réponse immunitaire qui a mené au développement d’approches d’immunothérapies


La sérothérapie a permis l’avènement de l’immunothérapie

telle que nous la connaissons aujourd’hui. L’immunothérapie est un traitement qui consiste à moduler l’activité du système immunitaire en administrant des substances qui vont stimuler les défenses immunitaires de l’organisme afin de lutter contre les maladies. L’immunothérapie peut aussi être utilisée pour enrayer l’activité immunitaire lorsqu’elle est surabondante ou indésirable. Dans ce cas, elle est surtout utilisée pour éviter les rejets de greffe ou empêcher les réactions d’hypersensibilité en induisant une immunosuppression. Par extension, l’immunothérapie désigne également toute thérapie utilisant des protéines produites par les cellules du système immunitaire, en particulier les immunoglobulines. L’immunothérapie a véritablement commencé au cours des années 1960, avec les greffes de cellules souches issues de la moelle osseuse . Dans les années 1970, furent entreprises les premières immunothérapies à l’aide d’anticorps polyclonaux. Aujourd’hui, différentes molécules sont utilisées, notamment les immunoglobulines monoclonales, les interférons et les interleukines .

Les différentes stratégies d’immunothérapie

L’immunothérapie regroupe des méthodes thérapeutiques très différentes selon qu’elles utilisent des réactifs immunologiques apportés de l’extérieur (l’immunothérapie passive) ou qu’elles mobilisent ou renforcent les défenses immunitaires déjà présentes dans l’organisme (immunothérapie active non spécifique ou vaccination thérapeutique) L’immunothérapie passive, la plus ancienne, consiste à apporter des anticorps dirigés contre les pathogènes : la sérothérapie est d’ailleurs une immunothérapie passive . Les anticorps monoclonaux spécifiques, utilisés aujourd’hui, sont fabriqués à partir d’un clone de lymphocytes B immortalisé. Cette innovation permet de remplacer l'injection de sérum qui était obtenue après une immunisation d'un animal. La technique de production des anticorps monoclonaux permet d’en obtenir de grandes quantités, ce qui a permis de mettre au point des anticorps « médicaments » . L’immunothérapie active revient à stimuler les propres défenses d’un individu pour l’aider à combattre une maladie . La vaccination est le procédé d'immuno-stimulation active spécifique le plus connu. Il est utilisé à titre préventif. Cette technique consiste à stimuler la fabrication de lymphocytes mémoires qui déclenchent une réponse efficace dès qu’est identifié l’antigène responsable de l’agression. De même, la désensibilisation des patients allergiques est une immunothérapie active. Le traitement consiste à injecter à un patient de très petites quantités d'allergène afin de réduire les productions excessives d’IgE, qui provoquent les symptômes de l’allergie .

Relations entre sérums et vaccins

La sérothérapie dérive de la vaccination, car pour obtenir un sérum il faut d’abord immuniser un animal, donc le vacciner. D’ailleurs certaines prises en charge combinent à la fois la sérothérapie et la vaccination : c’est la sérovaccination. Elle est utilisée, dans les cas

d’urgence pour obtenir une immunité rapide, grâce à l’action des anticorps et durable via la création de lymphocytes mémoires. Mais cette technique n’est pas récente, elle était déjà utilisée au début du XXème siècle, notamment dans les fratries non immunisées d’un enfant diphtérique : tout d’abord on injectait du sérum antidiphtérique apportant ainsi une immunité passive immédiate mais transitoire, pour contenir l’infection. Quelques heures après, l’anatoxine diphtérique était injectée . Aujourd’hui encore, cette technique est toujours employée chez les patients atteints de diphtérie pour obtenir à la fois la guérison du patient et son immunisation pour éviter une réinfection . La vaccination permet donc à l’organisme d’acquérir préventivement et durablement une mémoire immunitaire relative à un microorganisme donné grâce au maintien de nombreux lymphocytes spécifiques. La sérothérapie est le transfert de sérum contenant des anticorps dirigés contre une toxine donnée, pour aider un organisme déjà infecté à neutraliser cette toxine. La protection est immédiate, mais peu durable Tableau 1 . Pour obtenir une protection à plus long terme, il est donc nécessaire d’entreprendre une vaccination.

Les différents types d’immunoglobulines

Fille de la sérothérapie, l’immunothérapie à base d’anticorps consiste en l’utilisation des immunoglobulines comme agent thérapeutique. Il existe trois sources différentes d’immunoglobulines thérapeutiques : elles peuvent être, soit extraites de plasma humain, c’est le cas des immunoglobulines polyvalentes et des immunoglobulines spécifiques, soit de plasma animal comme les immunoglobulines hétérologues spécifiques ou encore d’origine cellulaire, comme les anticorps monoclonaux . Les immunoglobulines polyvalentes humaines normales Les immunoglobulines polyvalentes humaines comme Tégéline et Clairyg . sont extraites du plasma, fractionné à partir de « pools » issus de dons de sang. Ce sont des médicaments utilisés soit dans un but de substitution, soit d’immunomodulation. En tant que traitement de substitution, les immunoglobulines polyvalentes sont très efficaces dans la prévention des infections répétées chez les patients présentant une hypogammaglobulinémie primaire (déficits congénitaux) ou secondaire comme les leucémies lymphoïdes chroniques, myélomes, infections bactériennes récidivantes chez l’enfant sidéen, etc... Les immunoglobulines polyvalentes ont aussi une action immunorégulatrice. Elles sont donc employées dans le traitement de diverses pathologies dysimmunitaires comme le purpura thrombopénique, la myasthénie, le syndrome de Guillain-Barré, la maladie de Kawasaki ainsi que pour éviter les réactions du greffon vis à vis de l’hôte. L’avantage de ces immunoglobulines thérapeutiques, c’est qu’elles n’entraînent pas d’immunodépression, chez des patients déjà affaiblis. Cependant, elles ne confèrent qu’une protection limitée à trois, quatre semaines . Les immunoglobulines humaines ou gammaglobulines spécifiques Les gammagloblines spécifiques sont obtenues à partir du plasma d’individus sélectionnés en fonction de leur important taux sanguin d’anticorps spécifiques. 81 Les gammaglobulines antitétaniques (Gammatétanos ) sont utilisées en prophylaxie antitétanique en cas de plaie souillée chez un individu dont la vaccination est incomplète ou inconnue. Une injection de ces immunoglobulines est aussi réalisée en traitement curatif du tétanos. En parallèle à la vaccination thérapeutique, sont employées les immunoglobulines humaines anti-rabiques (Imogam rage ) en cas de suspicion d’exposition à la rage. L’un des grands apports de l’immunothérapie est le Rophylac , un médicament d’ d’immunoglobulines humaines anti-D (Rh) qui permet de traiter des sujets Rhésus(D)-négatif après transfusions sanguines incompatibles de sang Rh(D)-positif. Il est aussi et surtout employé en prévention de l'allo-immunisation foetomaternelle Rh(D) chez les femmes Rh(D)- négatif. Enfin pour prévenir de la réinfection du greffon après greffe hépatique, sont injectées des immunoglobulines humaines antihépatite B (Ivhebex ). Elles sont employées lors des séro-vaccinations systématiques des nourrissons de mères porteuses de l’antigène HBs ou encore lors des séroprotections chez les sujets à risques en cours de vaccination . Les immunoglobulines hétérologues spécifiques Ces immunoglobulines sont dites hétérologues car elles sont issues d’une autre espèce que l’espèce humaine et spécifiques car elles sont dirigées contre un antigène défini responsable d’une maladie. On peut les classer selon trois mécanismes d’action : la neutralisation de toxines, l’inhibition d’un processus infectieux, l’immunosuppression. Tout d’abord, certaines immunoglobulines hétérologues vont neutraliser les toxines responsables de certaines infections comme le tétanos et la diphtérie. C’est d’ailleurs en ce procédé que consistait la sérothérapie utilisée au début du XXéme siècle. Aujourd’hui encore, sont utilisées des immunoglobulines anti-tétaniques équines ; mais de nos jours ce sont des fragments F(ab’)2 d’origine équine (Immunoglobulines équine tétanique pasteur ). Elles sont peu employées car elles présentent plus d’effets indésirables que les immunoglobulines humaines . La sérothérapie a très rapidement été, dès ses débuts, utilisée pour contenir les toxines venimeuses. A l’heure actuelle, les sérums antivenimeux sont toujours utilisés. Par exemple, le Viperfav se compose de fragment F(ab’)2 d’origine équine dirigée contre le venin de vipères d’Europe . 82 Ce type d’immunothérapie est aussi employé pour pallier les intoxications médicamenteuses. Des fragments Fab dirigés contre les toxines digitaliques d’origine ovine, Digibind , neutralisent la digoxine ou la digitoxine lors d’un surdosage. Les immunoglobulines anti-lymphocytaires de cheval (Lymphoglobuline ) et de lapin (Thymoglobuline ) sont utilisées comme traitement immunosuppresseur des lymphopénies profondes .

Les anticorps monoclonaux

En 1986, les anticorps monoclonaux sont employés pour la première fois avec succès dans les transplantations rénales. Peu après, les anti-TNF (Tumor Necrosis Factor) sont utilisés dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Les anti-TNF bloquent la cytokine majeure responsable des effets inflammatoires et des dommages causés aux articulations dans cette maladie. Aujourd’hui, c’est près d’une quarantaine d’anticorps monoclonaux thérapeutiques qui sont commercialisés, surtout en cancérologie et dans les traitements des maladies inflammatoires. De nos jours, la sérothérapie n’est plus que très rarement utilisée pour les infections en raison de l’avènement des antibiotiques et des vaccins préventifs. Cependant, il reste le Synagis (anticorps monoclonal contre le virus respiratoire syncitial) ainsi que d’autres anticorps anti-Pseudomonas et antistaphylocoques qui sont en essais cliniques

COVID-19 : la sérothérapie désormais possible hors essais cliniques

L’administration passive d'anticorps polyclonaux (sérothérapie) afin de fournir une immunité immédiate a déjà été utilisée pour améliorer le taux de survie de patients atteints de syndromes respiratoires aigus graves d'étiologie virale, notamment chez des malades atteints par le SARS-CoV en 2003. Dans le cadre de la pandémie actuelle de COVID-19, il a été montré que le plasma de personnes ayant été infectées par le SARS-CoV-2 contient des anticorps actifs contre le virus. C’est pourquoi, en France, des essais cliniques sont déjà en cours pour évaluer l’efficacité et la sécurité de l’administration de plasma de personnes convalescentes à des patients atteints de formes graves de COVID-19.

L’efficacité de ces plasmas n’a pas encore été démontrée pour traiter le COVID-19 : ils doivent donc être utilisés prioritairement dans le cadre d’un essai clinique. En revanche, face à la gravité de l’épidémie, afin d’augmenter les chances de survie des patients présentant une forme sévère, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) autorise l’utilisation à titre exceptionnel et temporaire du plasma de personnes convalescentes en dehors des essais cliniques en cours, lorsque l'inclusion d'un patient dans un essai n'est pas (ou plus) possible.

Cette utilisation est encadrée et peut être envisagée :

Dans les mêmes indications que celles définies par les essais cliniques conduits en France, notamment chez des patients présentant une sévérité correspondant au moins à des grades 4 et 5 selon l'échelle OMS survenant jusqu'au 10 ème jour après le début des symptômes cliniques (pour les grades supérieurs à 5 ou au-delà du 10 ème jour après le début des symptômes, la décision de traitement par le plasma devra être prise par un collège de réanimateurs). Dans un nombre limité de situations particulières, qui doivent faire l'objet d'une décision médicale collégiale au niveau de l'unité de soins où le patient est pris en charge. Un protocole d’utilisation thérapeutique (PUT) est disponible pour les équipes soignantes. Il fixe notamment les critères d’éligibilité des patients et rappelle les conditions de sécurité relatives à l’administration de produits sanguins labiles, en particulier le respect de la compatibilité ABO plasmatique. Ce PUT pourra être actualisé en fonction de l’évolution des connaissances.

La collecte de plasma auprès de personnes convalescentes volontaires est organisée par l’Établissement français du sang (EFS), dans le respect de la protection des donneurs.


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